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吐温 80
- 2016-12-17 -

      吐温80(Tween80,polyoxyethylene80sorbitan monooleate,聚山梨醇酯80),是一种非离子型表面活性剂,可用作乳化剂、分散剂、增溶剂或稳定剂等,并广泛应用于药物、食品等,其含量从不足1%~12%不等[1] 。国外对吐温80的安全性进行了深入的研究,已经积累了大量的资料,现对国外吐温80安全性研究结果进行总结,以供药物非临床研究及临床研究参考。1 非临床安全性研究 111 一般药理学研究 家兔、猫和猴静脉注射吐 温8050mg/kg导致轻微的一过性的血压降低,但犬的降压效应会明显加强。这可能与犬血

浆组胺水平升高有关[2] 。

     研究发现,静脉注射吐温80后犬释放组胺,而其他实验动物或人却不释放[324] 。即使剂量在低达013mg/kg(30s内)时,仍可导致组胺释放,继而发生心动过缓和低血压[5] 。 胺碘达隆(Aminodarone)是一种抗心律失常药物,水溶性较差,因而采用了吐温80作为辅料制成静脉注射液。犬分别注射给予商品化胺碘达隆注射液、自制的含有乙醇或吐温80的注射液,其中胺碘达隆的剂量相当,助溶剂分别为吐温80100mgΠkg、乙醇5mg/kg、吐温8010mgΠkg。结果可见,吐温80组动物平均血压降低至少60%,而乙醇组未见降低,提示低血压主要 是由溶剂吐温80所致[6] 。

          112 单次给药毒性研究 目前已在多种动物中进行了多项单次给药毒性试验。(1)大鼠单次注射给予吐温80乳剂56mgΠkg,未见毒性症状,未见血浆组胺水平升高;(2)家兔单次给予吐温80200、500和800mg/kg,200mg/kg组未见明显影响。500mgΠkg组动物出现血 管内溶血、血浆脱色和血细胞压积减小,在给药后3h 内血清胆固醇和磷脂(卵磷脂)水平迅速升高,6~12h达到高峰,24~48h后恢复到正常水平。00mgΠkg组动物则出现死亡[7] ;(3)犬静脉注射给予吐温80乳剂, 出现了轻度到重度临床症状,反应强度与吐温80的剂量与给药速率相关。

         吐温80微乳剂6~15mgΠkg,3~4min给完,可见严重反应,表现为齿龈、腹部、口鼻部和(或)眼发红,面部和耳部周围膨胀,明显的烦躁不安,这可能与血浆组胺水平升高有关。但以较低的速率给药时(25~100mgΠkg,115~2h),仅出现轻微的组胺反应。以含有吐温80(8mg/kg)的溶剂单次给予依 托泊苷(40mg/m2 ,30min输注),出现一过性低血压(收缩压、舒张压、平均脉压显著降低)和皮肤反应(重 度瘙痒等)[8] 。由于依托泊苷的剂量显著低于临床有效剂量,故认为该反应是溶剂吐温80的毒性所致。 从文献资料中获得的吐温80的半数致死剂量(50%lethaldose,LD50)与最小致死剂量(minimumlethaldose,MLD)见表1 [9210] 。从以上研究结果可见,吐温80 有一定的安全范围,但犬对吐温80十分敏感。